“京研”试剂盒走向海外抗疫一线 北京医药科技硬实力再升级

将一根细长的咽拭子头分别伸入两个鼻孔，贴紧鼻腔旋转4圈，停留不少于15秒;迅速将拭子放进处理瓶充分搅拌后，分次滴入3滴处理液，溶液在检测卡上沿试纸爬过;15分钟后，若检测卡上仅质控区(C)出现一条红色条带，则此次检测结果为阴性。

操作简便、快速出结果、适合居家检测……新冠抗原检测优势明显。3月11日，国家卫健委发布通知：经研究，国务院应对新型冠状病毒肺炎疫情联防联控机制综合组决定在核酸检测基础上，增加抗原检测作为补充，并组织制定了《新冠病毒抗原检测应用方案(试行)》。此后，国家药监局已陆续批准26个新冠抗原检测试剂，其中6个来自北京医药企业，数量居全国第一。

实际上，早在两年前，北京医药企业已率先开展新冠抗原检测试剂的研发;而在此次国内获批前，“京研”试剂盒已经走向海外抗疫一线。

“京研”新冠抗原检测产品密集上市，让疫情防控网络织得更牢，也加速了国产抗原检测试剂冲破海外关键原料垄断的藩篱，实现自给自足。这一成绩，是北京医药科技硬实力的一次集体迸发，也得益于助推北京创新发展“双发动机”之一的医药健康产业数十年积淀之功。

❶ 一场动态持久战“明天来北沙滩创业大厦，紧急启动新冠肺炎诊断试剂研发!”2020年1月22日晚，北京万泰生物药业股份有限公司市场总监余涛的手机铃声响起。一通电话，拉开了一场新冠抗原检测试剂的科研攻坚战。

这并非万泰生物第一次临危受命。作为国际知名体外诊断试剂和疫苗研发龙头企业，在历次重大传染病，如SARS(非典)、H5N1型禽流感、甲型流感、EV71型手足口病等暴发的关键时刻，均能见到其参与临床及疾病监控的身影。

抗原检测测的是病毒表面的蛋白。彼时，作为检测试剂关键的抗体原料——新冠病毒抗原蛋白却是奇缺。“别说蛋白，连新冠血清样本都极其难得!”技术部副经理张晓磊回忆。

时间不等人，病毒更不等人!为了尽快开展研究，张晓磊所在的团队尝试使用了和新冠病毒核蛋白相似率达80%的SARS病毒单克隆抗体开展试验。然而，80%毕竟不是100%。直至2020年3月，研发中的试剂灵敏度仍不理想。

转机出现在2020年5月。随着北京义翘神州等开发出一系列新冠重组蛋白并大量投入市场，万泰生物研发团队终于等来了抗体原料，并很快研发出了新冠病毒抗原检测试剂的第一版雏形，意大利和捷克成了第一批客户。他们给出的反馈显示，在早期病毒载量高的情况下，该产品灵敏度较好。这一反馈，大大提振了研发团队的信心。

这一次，病毒更加狡猾。阿尔法、贝塔、德尔塔、奥密克戎……迄今为止，世卫组织已命名13种新冠变异毒株。仍在继续进化的新冠病毒，也持续考验着这家生物制造企业的水平。“对我们的研发团队来说，这是一场动态且持久的战斗。”余涛介绍，仅2021年，该公司的新冠抗原检测试剂就相继获得了德国BfArM、法国ANSM、欧盟CE和澳大利亚TGA认证等一系列关键资格认证，验证了试剂的稳定性。

❷ 以不变应万变在冷冻电镜下，新冠病毒最外层的包膜上镶嵌着放射状排列的花瓣样或球棒状棘突，形似“皇冠”。这一艳丽而狰狞的部分，就是新冠病毒的刺突蛋白(S蛋白)。

新型冠状病毒主要的结构蛋白有四种，分别是刺突蛋白(S蛋白)、核衣壳蛋白(N蛋白)、膜蛋白(M蛋白)和包膜蛋白(E蛋白)。如果把人类的细胞比作一座防御坚固的城池，S蛋白就是新冠病毒入侵这座城池的特殊“钥匙”。新冠病毒进入人体后，S蛋白首先会寻找人体细胞上相应的受体蛋白，二者吸附结合配对，受体蛋白这一“门锁”应声而开，人体感染过程随即发生。

S蛋白因此被视作关键蛋白，也成为万泰生物一开始研发抗原检测试剂的重点靶标。可经过近4个月的研究，张晓磊发现，基于S蛋白做抗原试剂的阳性检出率很低，漏检时常发生。通过查阅大量信息和文献，她发现了检测S蛋白的天然缺陷——S蛋白上的突变位点最多，变化多端。

如果将新冠病毒想象成一个橘子，病毒核酸(RNA)就相当于橘瓣，新冠病毒抗原就相当于橘子皮(S蛋白、E蛋白、M蛋白)和橘瓣表面的白色橘络(N蛋白)。抗原检测的原理，就是通过检测橘子皮或橘络(病毒蛋白质)来判断橘子(病毒)是否存在。

“橘子表皮千差万别，可橘络大同小异。”张晓磊大胆设想，比起“以变应变”，何不捏住病毒的“七寸”，研发出通用型的新冠抗原检测试剂，“以不变应万变”?她转而将目光投向N蛋白上。

作为冠状病毒中含量最丰富的蛋白，N蛋白具有高度保守性，相比S蛋白，随着时间推移产生的突变可能更小。方向确定后，便是对原料配伍的反复筛选。当时实验室有400多株抗体原料，一一配伍后有万种组合可能，研发人员要做的，便是从中逐一挑选，找出最优解。

加速!与时间赛跑!团队的17位研发人员没日没夜地筛选了近两个月，最终确定了新冠抗原检测的技术工艺。

功夫不负有心人。3家临床机构共633例入组病例显示，对比核酸检测这一“金标准”，抗原检测试剂盒的阳性检出率为 97%以上(样本 Ct 值<25)，特异性为99.24%。这意味着，在新冠病毒样本呈中强阳性的条件下，100个人里至少有97个人是能够被检出的;在100个新冠病毒核酸检测呈阴性的人中，至少99个人被试剂显示为阴性。这一检测水平，足以用于疑似人群早期分流和快速管理。

❸ 0.2毫升的较真儿新冠抗原自测时，需要将采集样本后的鼻拭子立即置于处理瓶，并在处理液中充分旋转混匀。鲜为人知的是，抗原自测中看似“配角”的滴头瓶和处理液，也处处透着巧思。

处理液的液量与抗原自测的精准度密切相关。液量越少，每微升采集到的病毒样本量越高，检测就越灵敏;液量大，处理液反而稀释了病毒样本，会直接影响检测结果。

刚出口海外时，万泰新冠抗原检测试剂(胶体金法)的处理液为0.3毫升。在与国外经销商的沟通中，公司外贸主管张文轩发现，面对十分有限的处理液液量，普通人并不会像专业检测人员一样侧着瓶身将拭子尽可能充分搅拌。然而，一旦搅拌不均，拭子上采集的样本没有被全部“涮”下来，将直接影响处理液里应有的抗原量。

“实验室环境是一回事，现实是另外一回事，发现问题就一定要改。”经过反复调试后，产品研发部门将处理液的液量增加到了0.5毫升;虽然仅增加了0.2毫升处理液，却达到了既能充分浸泡拭子，又不会过于稀释样本的效果。与此同时，研发团队还对抗体原料配伍部分进行了适配优化。

小小滴头瓶，同样也很较真儿。

拭子处理液容易漏液，是抗原试剂生产企业面临的普遍问题。而一旦漏液，处理液和抗原样本的比例就会改变，检测结果随之会受到影响。为此，万泰生物新冠抗原检测试剂盒配套的滴头瓶并非直接找供应商采购成品，而是采取了定制化的开模设计。在处理液灌装环节，自动化灌装线上的瓶盖扭矩值更是被精确设置到个位数，确保不松不紧。

“只有凭借这股子较真儿劲，才能让产品几乎没有任何漏液现象。”张文轩常和同事说，要跳出专家模式，把自己放到一个新手的思维里，去思考如何把自我检测步骤精简到最少，让抗原自测更加人性化。同时，企业也应该将试剂容错率不断提高，“这样哪怕普通人在操作过程中出现一些误差，也不会影响最终检测结果的准确。”

2021年，万泰生物的新冠抗原自检试剂盒就出口40多个国家和地区近1亿人份。

❹ 突破“卡脖子”难题在国家药监局已批准的26个新冠病毒抗原检测试剂中，胶体金法最为常见，被业内称为“硝酸纤维素膜”的NC膜的需求也十分迫切。

将拭子样本与处理液混合后滴在试剂检测卡上，液体通过毛细管作用横向流过NC膜。如果样本中存在病毒抗原，就会与金标抗体(即用纳米金颗粒标记的抗体)结合，红色金标记物通过T线时，与包被抗体结合形成复合物，可在检测线位置凝集形成一条红色线，意味着测试结果呈阳性。

在这一过程中，NC膜用作胶体金试纸C/T线的承载体，也是免疫反应的发生处，用户可方便快捷地在膜上直接判读结果。“NC膜的流动性太快或者太慢都不行。”张晓磊告诉记者，流动性太快，意味着处理液在相应位置停留时间变短，反应削弱，假阴性会增多;流动性太慢，则意味着处理液在相应位置停留时间过长，反应过度，增加了假阳性的可能。“这就是为什么试纸判读有严格的时间限制，用户操作也一定要控制住正常反应时间。”

NC膜是生物学试验中最重要的耗材之一，也是新冠抗原检测试剂所必需的核心原材料。由于技术壁垒高，NC膜此前基本被国外厂商垄断，罕有国内厂商的产品被大规模使用。

一方面，受疫情影响，NC膜短缺、断供和涨价现象层出不穷，有德国供应商曾将NC膜提价3倍且表示6个月才能发货。另一方面，NC膜保质期只有一年且有着严格的保存条件，饱和式囤货并不现实。

“进口NC膜到不了，那咱们就用国产化替代!”余涛斩钉截铁地说。

这样的底气，来自近十年的技术积累。万泰生物的艾滋病病毒尿液自检试剂，对灵敏度有着极高的要求。早在该试剂研发之初，他们就和一家国内NC膜厂家合作，双方在近十年的定制化磨合中共同成长。“我们提技术要求，他们进行技术攻关，我们再根据实际反馈提建议，他们再改进迭代。”

如今，这家国内企业的NC膜技术水平已基本达到新冠抗原检测试剂的要求，哪怕进口原料被“卡脖子”，也能迅速替代，保证供应。“这也是我们积累的一个宝贵经验，任何生产原料，一定要有备用方案。”余涛说。

❺ 日产量翻番的背后“提量!提量!!”自获批上市后，提高产能，就成为社会对新冠抗原检测试剂企业最迫切的要求。

在国内，新冠抗原检测试剂属于按照第三类管理的医疗器械，对于卫生条件等方面的要求远高于欧盟CE认证。欧盟CE认证只要求普通清洁即可，但国内第三类医疗器械生产环境必须是10万级洁净室或以上洁净车间。

10万级别洁净度，意味着每立方米空间大于或等于5微米的粒子数不得超过2万个，浮游菌数不得超过500个。这对此前产品主要供出口使用的抗原检测试剂生产企业提出了挑战：生产方案必须紧急调整，不但要满足生产要求，同时还要提升产能。

最简单直接的方法是使用“人海战术”。但洁净车间对人员密度有着严格要求，按照10万级洁净要求，每人最低需要5.33平方米的车间面积。“即使我们有1万平方米的生产场地，刨去设备的占地面积，也放不下太多人。同时，疫情期间在有限的面积内大量聚集工人，需要极高的防疫要求。”余涛说。

更要命的是，扩建生产场地需要一定的周期。近期，奥密克戎引发的本土疫情呈多点散发态势，上海、吉林等地对新冠抗原自测试剂盒需求激增，时间不等人。

怎么办?记者在最关键的胶体金试剂卡生产车间找到了答案——可实现高精度、高效率、高可靠作业的自动流水线。

“我们新的扩产计划已经提上了日程。”余涛说，公司一楼厂房通过改造新增了几百平方米10万级洁净度的生产车间，用于安放刚刚到货的双通道设备，“预计到4月底，日产能就将由150万份提高到300万份。”

日产量300万份，意味着每日能帮助300万人进行新冠抗原自测。疫情前，如果将这一数字放到体外诊断试剂行业，是不可想象的，相当于全国轮状病毒抗原检测试剂一年的需求量;而后者，是全球最为常见的肠道病毒之一。

但300万份的日产量，仍不是研发团队的终极目标。“我们是一个有14亿人口的大国，对新冠抗原检测的需求在短时间内不会消退，只有尽最大努力达到更高的产能，才能更好地为国内提供检测保障。”万泰生物董事长兼总经理邱子欣说。

抗疫“硝烟”正浓，北京的新冠抗原检测试剂生产企业已做好准备，披荆斩棘，一往无前。

链接6家京企获批上市新冠抗原自测试剂截至目前，国家药监局已批准26个新冠病毒抗原检测试剂产品，北京医药企业的获批产品共6个，数量居全国各省市首位。

现已获批的北京企业分别是北京金沃夫生物工程科技有限公司、北京华科泰生物技术股份有限公司、北京热景生物技术股份有限公司、北京万泰生物药业股份有限公司、北京乐普诊断科技股份有限公司和北京卓诚惠生生物科技股份有限公司。

北京企业生产的新冠抗原自测试剂分为三类，分别对应的是胶体金法、乳胶法、荧光法，均简单易操作，取样方便，能在15分钟内快速筛查新冠病毒，可大大缩短等待时间。目前，这些产品有的已经在河北、吉林等疫情地区广泛使用，有些产品已出口海外，均获得了良好的市场反响。

“京研”抗原检测试剂不断获批，也与北京市科委、中关村管委会联合检测、临床机构和企业迅速搭建起的“新冠肺炎诊断试剂科技攻关技术平台”密切相关。该平台通过持续跟踪服务重点企业，加速推进诊断试剂品种的研发和上市，使得北京在新冠检测试剂研发方面走在了全国前列。(来源：北京日报 记者：袁璐)